男性荷尔蒙恢复（专业版）
众所周知，睾酮对男性性功能的重要性。大量研究表明，睾酮不仅在维持年轻的性活力方面发挥着关键作用
其他名称：男性内分泌平衡管理
英文名称：Male Hormone Restoration
睾酮水平受到其他几种激素和酶的影响，如脱氢表雄酮（DHEA）（睾酮和雌激素的前体）、芳香化酶（将睾酮转化为雌激素的酶）和性激素结合球蛋白（SHBG）（结合睾酮的糖蛋白）。考虑到各种激素、结合蛋白和其他几个变量之间的复杂相互作用，在开始睾酮替代疗法之前，彻底的实验室测试至关重要。
几种自然干预措施，包括南非醉茄、石榴和可可籽提取物、荨麻（根）和锌等，也可以支持健康的睾酮水平，可作为男性全面激素平衡方案的一部分。
观察性研究表明，男性睾酮水平低与代谢综合征、2型糖尿病和心血管疾病有关5-8。117-120此外，总睾酮水平低与死亡率的大幅增加有关4,9。116,121同样，低睾酮与雌二醇比值也与心血管死亡率增加有关9。121其他研究表明，睾酮水平低的男性接受睾酮治疗与死亡率降低有关10。122正在进行的临床试验将提供进一步的证据，证明睾酮治疗对睾酮水平低的男性在硬性临床结果方面的影响，如发生主要不良心血管事件的时间。其中一项正在进行的试验是规模更大的TRAVERSE试验，该试验在6000名睾酮水平较低的男性中检测睾酮治疗与安慰剂的效果11。123
在中年肥胖男性中，将睾酮恢复到年轻水平会导致胰岛素敏感性增加，总胆固醇、脂肪量、腰围和与动脉粥样硬化、糖尿病和代谢综合征相关的促炎细胞因子减少12-14。3-5然而，由于睾酮水平低与代谢疾病（如糖尿病和肥胖）之间存在双向关系，因此这些疾病也必须得到解决5-7。117-119对于睾酮水平低的男性，睾酮治疗也能显著改善勃起功能15,16。6,124
DHEA是一种由胆固醇产生的激素。它遵循两种途径中的一种，这两种途径都涉及两步酶促转化，产生雌激素或睾酮。因此，体内DHEA水平可以在决定雌激素和睾酮水平方面发挥作用，尽管DHEA本身很少足以充分恢复衰老男性的睾酮水平，而且还可能促进雌激素的增加17,18。125，126
2.芳香化酶
芳香化酶是影响睾酮水平和睾酮与雌激素比例的最重要因素之一。芳香化酶在身体的许多部位产生，包括脂肪组织、性腺、乳房组织、大脑、皮肤和骨骼19。127芳香化酶将睾酮转化为雌激素，进一步消耗游离睾酮水平，增加雌激素水平。芳香化酶活性的增加已在衰老、肥胖、甲状腺功能亢进和各种恶性疾病中得到证实19。127
3.性激素结合球蛋白（SHBG）
SHBG是一种在肝脏中产生的蛋白质，它结合睾酮和雌激素，并调节激素的生物利用度20。128血液中循环的大多数睾酮与SHBG（60%）或白蛋白（38%）结合。只有一小部分（2%）未结合或“游离”21。13
睾酮与SHBG的结合比与白蛋白的结合更紧固22。14因此，只有白蛋白结合的睾酮和游离睾酮才构成睾酮的生物可利用形式，它们可进入靶组织并发挥必需激素的作用21。13所以，睾酮的生物利用度受SHBG水平的影响；然而，低水平的SHBG可能导致肥胖和糖尿病患者的总睾酮测量值较低23。129与代谢性疾病相关的过度肝脏肥胖（即脂肪肝），通常与肥胖和糖尿病同时发生，并已被证明在这些情况下的较低SHBG水平中起作用20。128
衰老男性的SHBG产量增加，芳香化酶活性增强24。130，131最终结果是总睾酮和游离睾酮水平下降，雌激素与睾酮的比例增加25。15正如下面将要讨论的，平衡这种扭曲的比例是至关重要的。
4.肥胖与减肥的益处
低睾酮和肥胖的恶性循环被描述为性腺功能低下/肥胖循环23。129肥胖还与黄体生成素水平下降有关26,27。132，133黄体生成素促进睾丸中睾酮的产生。睾酮水平低会导致腹部脂肪增加，进而导致芳香化酶活性增加28。10这会增强睾酮向雌激素的转化，从而进一步降低睾酮并增加腹部脂肪的趋势29,30。11,12某些基因也可能在超重/肥胖男性睾酮水平低的发展中发挥作用27,31,32。133-135
研究表明，以减肥为目标的各种干预措施也会增加肥胖个体的睾酮水平。具体来说，在肥胖的2型糖尿病男性患者中，在接受减肥手术5年后，接受手术的男性游离睾酮水平上升了48%，而不接受手术的男性则下降了2%33。136在减肥手术后6个月的肥胖男性中也观察到总睾酮水平升高34。137仅仅通过遵循低热量饮食来减肥，并保持减肥效果，也被证明可以增加肥胖男性体内的游离睾酮水平，而且这种增加可以维持到一年后35。138
5.糖尿病
与肥胖非常相似，糖尿病已被证明与睾酮水平低存在双向关系：性腺功能减退症更常见于糖尿病患者，而用睾酮治疗性腺功能减退有助于防止糖尿病前期发展为糖尿病7,36。119，139在103名糖尿病男性中，发现三分之一的男性睾酮水平低；糖尿病男性的游离睾酮和总睾酮水平较低37。140
6.药物使用
某些药物的使用，包括糖皮质激素38、141阿片类药物39、142促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂(通常用于治疗前列腺癌)40、143和雄激素(用于提高成绩)，可通过中断对睾丸激素产生至关重要的途径而导致睾酮水平降低41。144在停止使用合成代谢类固醇后，低睾酮水平会持续两年或更长时间。
7.疾病
危重症和慢性疾病会导致睾酮水平低下。这包括急性事件，如头部创伤、心脏病发作或手术，或慢性疾病，如慢性肾脏或肺病，以及肝硬化42-45。145-148肝脏产生SHBG和白蛋白，将雄激素转化为雌激素和其他睾酮代谢产物，在与激素代谢有关的其他活动中，使雌激素失活和清除45。148肝功能下降，包括肝脏脂肪堆积或肝癌，可能会加剧激素失衡并损害健康的睾酮水平46,47。149，150
1.身体成分与炎症
睾酮通过多种方式影响脂肪细胞代谢和脂肪减少：通过阻断一种名为脂蛋白脂肪酶（Lipoprotein lipase，LPL）的关键酶来抑制脂肪储存，这种酶是身体脂肪细胞吸收脂肪所必需的；通过增加脂肪细胞膜上释放储存脂肪的特定受体的数量来刺激脂肪燃烧；增加胰岛素敏感性；促进肌纤维生长；以及减少脂肪堆积。所有这些效果都能促进瘦体重和减少脂肪量49,50。16，17安慰剂对照试验表明，在老年男性接受不同疗程的睾酮治疗后，瘦体重显著增加，脂肪量显著减少。在这些研究中，接受睾酮治疗12个月或更长时间的基线睾酮水平较低的参与者的身体成分变化最大51。18
新的证据表明，保持年轻的睾酮水平可能有助于老年男性避免各种炎症介导的疾病，如动脉粥样硬化和骨关节炎。通过强烈抑制一种名为5-脂氧合酶（5-LOX）的酶的活性，睾酮可以平静一种参与白三烯信号分子合成的基本促炎途径52。19白三烯是促炎性ω-6脂肪酸花生四烯酸的衍生物；这些分子是哮喘和支气管炎炎症发展的基础，它们在心血管疾病和糖尿病的病理学中也发挥着作用53,54。20，21
在一项涉及184名睾酮水平低的男性的研究中，18周的睾酮替代治疗抑制了炎症标志物，包括白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子-α和C反应蛋白。此外，与接受安慰剂治疗的男性相比，接受睾酮替代治疗的男性体重、体重指数（BMI）和腰围显著下降55。22腰围的减少表明睾酮减少了躯干周围的脂肪堆积；这一点尤其重要，因为中心脂肪量与炎症性疾病和死亡率的增加密切相关56。23
睾酮治疗已被证明可以降低睾酮水平低的男性的体重并改善健康状况。在一项针对471名患有性腺功能减退症的肥胖男性的非随机注册研究中，患者选择接受十一酸睾酮注射（每12周1000mg）或不接受治疗（对照组）。11年后，睾酮组的体重平均下降了23kg（51磅，约占体重的20%），而对照组的体重增加了6kg（13磅，约为体重的6%）。睾酮治疗也与腰围减少13.3cm有关，而对照组腰围增加6.7cm。最后，睾酮可能对其他健康结果产生了积极影响。在对照组中，28%的男性心脏病发作，27%的男性中风；睾酮组没有心脏病发作或中风的报告。据报道，接受睾酮治疗的患者的死亡率也明显低于未接受睾酮治疗者（8%对32%）57。99重要的是，在撰写本文时，这项研究的结果尚未发表在同行评审期刊上，可能会在同行评审后发生变化；这一发现发表在2020年虚拟的欧洲和国际肥胖大会上。
2.肌肉骨骼系统
骨完整性取决于骨形成和吸收之间的平衡，这是由多种因素控制的，包括雌激素和睾酮水平58,59。24，25在一项临床试验中，睾酮增加了老年男性的骨密度60。26睾酮水平低也可能导致肌肉减少症的发展，肌肉质量和力量的丧失，通常随着年龄的增长和慢性肾脏或肝脏疾病而出现61-63。152-154肌肉萎缩会导致身体残疾、死亡率和发病率。补充睾酮已被证明对肌肉代谢和力量有积极影响，并增加老年男性的瘦体重64,65。27，155需要进一步的研究来确定低睾酮水平及其恢复在少肌症和年龄相关性虚弱中的作用66。156
3.中枢神经系统
健康衰老的关键是乐观的人生观以及参与社交和体育活动的能力。然而，睾酮水平低与抑郁症和其他心理障碍有关67。28更糟糕的是，许多传统的抗抑郁药物会抑制性欲。一些专家认为，睾酮治疗可能会完全减少对抗抑郁药物的需求68,69。29,30此外，睾酮治疗通常会增加幸福感70。31
认知和警觉性也在一定程度上受到睾酮对中枢神经系统（CNS）的影响71。32低睾酮水平已被证明与各种心理测量测试的较低分数相关72。33据报道，在接受前列腺癌雄激素(男性激素)剥夺治疗的男性中也有类似的影响73。34
睾酮也是一种内源性神经保护剂，能够支持神经元完整性，对抗包括氧化应激在内的各种毒性损伤74,75。35，36此外，睾酮已被证明可以减少β-淀粉样蛋白的积累，这是阿尔茨海默病的一种病理生理因素76,77。37，38
睾酮可提高易患神经退行性疾病的大脑区域的神经元存活率。这可能解释了男性睾酮水平低与神经退行性疾病的关系78,79。39，40研究表明，睾酮水平下降发生在阿尔茨海默病诊断前5-10年，这表明睾酮水平低是阿尔茨海默病的一个重要风险因素80,81。41，42在一项针对36名最近被诊断为阿尔茨海默病的男性的临床研究中，每两周肌肉注射200mg睾酮治疗长达一年，与整体认知能力和关键的视觉-空间功能的改善有关82。43
4.糖脂代谢
睾酮也与代谢功能有关。明确的研究发现，男性睾酮水平低与代谢综合征（一种代谢失调状态，其特征是腹部脂肪过多、血糖和胆固醇过高以及血压升高，从而增加心血管疾病的风险）的风险增加有关51,83。18,157一项临床研究发现，睾酮水平低的男性胰岛素耐受性是睾酮水平正常男性的两倍，90%的人符合代谢综合征的标准，比睾酮水平正常的人高出3倍84。45
男性睾酮水平低与糖尿病之间似乎也存在反比关系83,85。157, 46与没有糖尿病病史的男性相比，患有糖尿病的男性睾酮水平较低86。47第三次全国健康与营养调查对1413名男性进行了调查，结果显示，在研究人员对年龄、种族/民族和肥胖等因素进行调整后，游离睾酮或生物可利用睾酮水平排在最后三分之一的男性患糖尿病的可能性大约是排在前三分之一的男性的四倍87。48
几项干预性研究发现，睾酮治疗可以改善身体成分，改善异常的葡萄糖和胰岛素代谢，并降低总胆固醇水平。据报道，在患有代谢综合征和睾酮水平较低的男性中，睾酮治疗可以降低腰围，改善葡萄糖和胰岛素代谢83。157在患有2型糖尿病和睾酮水平低的男性，睾酮治疗也有类似的代谢益处83。157然而，这些改善可能不会在睾酮水平不低的代谢综合征和/或糖尿病男性中表现出来。此外，很难理清这些代谢改善对睾酮治疗的反应的起源。这些反应可能是间接的：睾酮恢复后，体重减轻和身体成分的改善可能有助于观察到的代谢改善。无论如何，睾酮水平低和/或2型糖尿病的男性可能会从睾酮恢复中受益。
重要的是，2016年对32项研究数据的荟萃分析报告称，睾酮恢复的代谢益处可能与时间有关。这项分析发现，睾酮治疗两年后明显的代谢益处在仅一年后就不那么明显了。换句话说，男性可能需要坚持睾酮治疗两年或两年以上，以实现代谢参数的显著改善83,88。157，158
5.心血管健康
观察性研究为低睾酮水平与心血管疾病风险增加和死亡率之间的关系提供了证据4,89。116，159睾酮的给药似乎与几种心血管风险因素的改善有关，包括动脉粥样硬化脂质特征、胰岛素抵抗、肥胖和血栓倾向90。49 2018年一项对37项观察性研究的荟萃分析，包括43,000多名男性，平均随访6.4年，发现低内源性睾酮水平可预测总体和心血管死亡率以及心血管疾病91。160此外，研究发现，在患有心血管疾病的男性中，睾酮水平低与心血管事件发生率增加之间存在关联。例如，在一项对930名连续接受诊断性血管造影术的冠心病男性进行的纵向研究中，那些睾酮水平低的男性在七年内的全因死亡率几乎是绝对死亡率的二倍92。2此外，在患有动脉粥样硬化性心血管疾病的男性中，睾酮水平低与心血管疾病相关住院和不良后果的风险较高相关93，161而在心力衰竭男性中，睾酮水平低则与全因死亡率增加、心肌损伤和运动能力降低相关94。162
尽管截至2021年末的可用数据表明，低睾酮水平与心血管疾病之间存在关联，但这些类型的相关性容易产生残留混淆。此外，也有研究没有显示出这种关系95。163仍需要进行大规模的前瞻性干预试验，以阐明对睾酮水平低的男性进行睾酮治疗是否会改善结果。一项针对低睾酮和多种合并症的美国男性退伍军人群体的此类研究发现，在平均4.3年的随访中，在没有心血管疾病的男性中，使用透皮或肌内睾酮与复合心血管结果（心肌梗死、缺血性中风或静脉血栓栓塞）的风险无关；然而，在那些患有心血管疾病的患者中，经皮下睾酮治疗与较低的风险相关96。164 TRAVERSE试验正在评估6000名性腺功能减退男性中局部应用睾酮凝胶（Androgel）与安慰剂相比的疗效。该试验的主要终点是发生重大心血管不良事件的时间，包括心脏病发作、中风或因心血管原因死亡。该研究的预计完成时间为2022年6月11。123
6.前列腺健康
雄激素对前列腺的正常生长和发育至关重要。晚年期间，雄激素信号传导，特别是强效雄激素二氢睾酮（DHT）对雄激素受体的激活，会影响前列腺细胞增殖和前列腺功能97。165此外，前列腺组织中雄激素向雌激素的局部芳构化可能有助于前列腺生长98。166这些正在积极研究中不断完善的发现表明，睾酮和雌激素之间的平衡可能对维持前列腺健康很重要。一般建议，大多数男性努力将睾酮与雌二醇的总比例保持在23-40左右。
老年男性所谓的“正常”睾丸激素水平反映了人口平均水平。大多数老年男性不愿意接受失去青春活力是正常的。因此，建议所有男性的最佳水平应该接近年轻男性参考范围的上三分之一，而睾酮替代疗法的目标应该是将激素水平恢复到该范围。为此，建议大多数男性的最佳激素水平如下:
在最初的测试过程中，也必须测试雌激素水平。男性激素失衡的许多不良影响可能是由雌激素水平相对于低睾酮水平（睾酮:雌激素比率）升高引起的。老年男性延长寿命的最佳雌激素水平（以雌二醇计）为20-40pg/mL。
由于设备标准化和实验室间的可变性存在困难，建议医生始终使用相同的当地实验室，并熟悉其社区提供的分析的准确性、精密度和正常值的定义21。13
附注：雌激素平衡对男性衰老至关重要
发表在《美国医学会杂志》(JAMA)上的一项研究测量了501名患有慢性心力衰竭的男性血液中的雌二醇。与雌激素平衡五分位数的男性相比，雌激素水平最高的五分位数组(血清雌二醇水平为37.40pg/mL或更高)的男性死亡的可能性显著增加(133%)。雌二醇水平最低的五分位数组(血清雌二醇水平低于12.90pg/mL)的死亡风险比均衡组增加了317%。处于平衡五分位数组的男性—死亡率最低（血清雌二醇水平在21.80至30.11pg/ ml之间）100。56这正好在上述建议的理想范围内。
2021年发表的一项研究评估了美国1109多名男性的睾丸激素、雌二醇水平及其比例。然后根据上述激素变量的水平将这些男性分为四分位数。睾酮水平处于最低四分位数的男性的死亡风险是睾酮水平处于最高四分位数的男性的1.7倍。同样，睾酮与雌二醇比值低于10的男性死于心血管疾病的风险是睾酮与雌二醇比值较高的男性的1.3倍9。121一般建议大多数男性努力维持23到40之间的比例。一个普遍问题是老年男性游离睾酮不足，血清中低于15-25pg/mL。当伴有过量雌二醇(超过40pg/mL血清)时，这可能是芳香酶活性过高的信号。
重要的是，睾酮替代疗法没有“一刀切”的方法。个体各不相同，激素替代需要仔细注意体征和症状，并定期进行实验室检测。应根据个体的激素水平、体征和症状，向精通睾酮替代的合格医疗保健提供者咨询是否开始进行睾酮替代和治疗方式的选择101。176
对于睾酮治疗期间雌二醇水平升高至40pg/mL以上的男性，具有芳香化酶抑制特性的营养素（如白杨素104,105179，180和木犀草素106181）可能有助于将雌二醇水平降至20-40pg/mL。如果营养素的初步试验不能充分降低雌二醇水平，则可能需要进行芳香化酶抑制处方药的试验，但应与合格的医疗保健提供者进行讨论107。182
1.睾酮替代疗法给药途径：
1.1.注射：
历史上给药睾酮的方法是肌肉注射。可能需要每一到三周注射一次，以保持足够的水平。庚酸睾酮（Delatestryl，Xyosted）、丙酸睾酮（Depo Testosterone）和十一酸睾酮（Andriol，Aveed）是睾酮的注射形式，通常每周使用75–100mg或每两周使用150–200mg101。176睾酮注射已被证明可快速恢复正常激素水平，以及增加骨密度和瘦体重，降低体重和腰围，降低一些心血管风险标志物，改善泌尿和勃起功能，提高自我报告的生活质量101,102。176，177
一些副作用归因于睾酮注射疗法。这些影响包括注射部位疼痛、前列腺特异性抗原（PSA）水平升高、血红蛋白和红细胞水平升高101。176这些影响最常见于睾酮剂量较高的情况，因此在整个使用过程中监测睾酮水平很重要。
1.2.经皮方法：
经皮睾酮治疗可以使睾酮水平保持更稳定。例如，Androgel和Axiron是基于酒精的生物相同睾酮凝胶，通常每天使用一次，剂量为50-100mg（5-10g 1%睾酮凝胶）101。176使用位置取决于产品；例如，Androgel应用于上臂和肩膀，Axiron应用于腋下108。183或者，可以在夜间使用一种称为Androderm的贴片，它提供2mg或4mg的睾酮，或者两者结合使用6mg102。177很难比较凝胶和贴片之间的剂量，因为凝胶的吸收率仅为9-14%，尽管Androderm中的睾酮以约20%的速率被吸收，但它是根据可吸收的量而不是贴片中实际存在的量来标记的（即，2mg贴片用9.7mg睾酮制造，4mg贴片用19.5mg睾酮制造）109,110。184，185
经皮睾酮已被证明可以在几天内使激素水平正常化109。184它还可以提高骨密度、增加瘦体重和减少脂肪量，但它对身体成分的影响不如注射那么明显。另一方面，透皮睾酮对情绪和性功能的影响似乎至少与注射一样强烈101。176
与睾酮透皮使用相关的副作用包括皮肤刺激，贴片比凝胶更常见。经皮睾酮也会导致PSA水平升高，这取决于所使用的剂量。重要的是，使用透皮睾酮的人皮肤或衣服上残留的睾酮凝胶可以通过与他人直接接触转移，据报道会导致儿童性早熟（即性早熟异常）等问题101。176
1.3.口服制剂：
直到最近，口服睾酮治疗一直受到低生物利用度的阻碍，这是由于经胃肠道吸收后在肝脏中广泛转化，以及潜在的肝脏毒性102。177十一酸睾酮是一种睾酮酯，已被发现具有足够的口服生物利用度，可以使低雄激素水平正常化，而不会损害肝细胞或对肝功能产生不利影响111,112。186,187第一种口服十一酸睾酮胶囊（Jatenzo）于2019年获批使用，另一种（Kyzatrex）于2022年获得批准113,114。188，189由于其吸收仍然不一致，半衰期短，因此通常分剂量服用，每天总计120–240mg，搭配高脂肪膳食以优化其效果101,102。176，177除了恢复正常的激素水平外，口服睾酮已被证明可以改善骨密度和身体成分，类似于透皮睾酮，并对性功能、情绪、认知和生活质量有积极影响101。176
据报道，口服睾酮会导致与剂量相关的不良副作用，如消化不良、红细胞压积增加、高血压恶化和高密度脂蛋白胆固醇（HDL）水平下降。然而，与其他形式的睾酮治疗相反，几项持续长达一年的临床试验发现，口服十一酸睾酮，剂量为每天160mg至240mg，并没有增加因睾酮水平低症状而接受治疗的老年男性的PSA水平或前列腺体积115,116-119。53，190-193即使是口服十一酸睾酮治疗两年的男性，最近也报告称PSA水平没有明显升高1111。186
1.4.皮下植入：
睾酮颗粒（Testopel）植入皮下脂肪区域（如臀部附近），可以为睾酮缺乏的男性提供持续的长期治疗。典型的剂量为每三到六个月150–450mg，但有时会使用更高的剂量，如900mg和1200mg。据报道，睾酮颗粒可以使睾酮水平正常化，改善情绪和性功能。虽然皮下睾酮颗粒具有不需要频繁就诊和没有睾酮转移风险的优点，但植入是一种微创手术。此外，副作用可能发生在植入部位，如挤压（穿透皮肤表面），很少会发生感染、出血和疤痕。睾酮颗粒也与红细胞压积和红细胞数量增加有关，尽管这通常是因为给药剂量过高所致102。177皮下植入的睾酮颗粒很少用于治疗与年龄相关的低睾酮水平。
1.5.鼻腔给药：
睾酮可以通过粘膜有效吸收，例如鼻内给药的Natesto。这是一种用于鼻腔的睾酮凝胶，于2014年被批准用于睾酮水平低的男性。鼻腔睾酮的剂量为11mg，每天三次，可迅速达到目标睾酮水平。一项研究检查了鼻腔睾酮的作用，发现在治疗开始90天后，骨密度、身体成分、情绪和性功能都有所改善。由于其作用时间非常短，鼻用睾酮似乎具有不抑制下丘脑-垂体-睾丸轴的优势，因此不会抑制精子的产生，从而在睾酮水平较低的育龄男性中保持生育能力；然而，它对老年男性的有效性还没有得到很好的研究102。177
2.关于睾酮替代疗法的安全性考虑
老年男性进行睾酮替代治疗的长期安全性尚待明确120。208需要注意的是，睾酮替代治疗可能会引发现有转移性前列腺癌的生长。此外，它还与红细胞数量增加有关，尤其是当以肌内注射和高剂量给药时102,120。177，208理论上，循环中过量的红细胞会增加血栓风险，导致静脉血栓形成和肺栓塞的可能性更高，以及导致心脏病发作或中风的动脉血栓形成121。209在一项观察性研究中，将19,215名患有静脉血栓栓塞症（静脉血栓形成和肺栓塞）的男性和909,530名普通人群男性的睾酮使用情况进行了比较，发现在使用睾酮的前六个月，静脉血栓栓塞的可能性高出63%，但这种相关性在六个月后消失了122。210然而，对照试验数据的荟萃分析并没有发现接受睾酮治疗的男性出现血栓相关结果的风险增加123-125。211-213
一些证据表明，睾酮治疗可能会加重阻塞性睡眠呼吸暂停，但这种影响（如果有的话）似乎是短期的102,120。177，208此外，有相互矛盾的证据将睾酮替代治疗与发展为前列腺癌症和心血管疾病的风险联系起来120。208尽管睾酮治疗是否增加或降低心血管和前列腺风险尚不清楚，睾酮水平低的男性在考虑睾酮替代治疗之前，通常会对其前列腺和心血管健康进行评估，正在进行的治疗伴随着定期监测激素水平、红细胞压积以及前列腺和心血管风险标志物102,120。177，208
美国泌尿外科协会指出，睾酮治疗在以下情况下是禁忌症102177：
其他指南建议患有乳腺癌、严重下尿路症状（即严重BPH）和阻塞性睡眠呼吸暂停的男性应避免睾酮治疗，因为这些症状可能恶化。另一方面，对于患有轻度至中度BPH的男性和接受过前列腺癌治疗但目前没有活动性疾病证据的男性，可以考虑使用睾酮替代疗法102。177
附注：关于“生物相同”睾酮
生物相同（Bioidentical）激素在化学上与体内自然产生的激素相同。与生物相同的激素相比，一些不具有生物相同性的合成激素活性药物似乎有缺点。例如，与生物相同的组合相比，非生物相同的雌激素和孕激素组合与血栓风险增加有关126。194
就睾酮而言，生物相同的选择是常态。例如，可注射的十一酸睾酮、环戊丙酸睾酮和庚酸睾酮是睾酮酯，它们被分解后释放出生物相同的睾酮进入循环。类似地，口服十一酸睾酮是生物相同睾酮的来源。睾酮凝胶、贴片和颗粒也由生物相同的睾酮制成，每种都是与其他制剂或材料专门配制的，以调节睾酮的吸收或释放，从而导致不同的睾酮水平波动模式。此外，鼻腔睾酮制剂含有生物相同的睾酮，通过吸收到血液中来提高睾酮水平127。195
有时，“生物相同”一词与“复合”一词混淆。复合允许药剂师制备非标准配方和剂量的药物，包括生物相同的激素。在复合激素产品中灵活给药或避免使用致敏材料可能对一些患者有利。重要的是要记住，复合药物被认为不如美国FDA批准的配方可靠128，196尽管在女性身上的试验证据表明它们具有相似的疗效和安全性129。197
一项来自18项前瞻性研究的数据回顾比较了3886名前列腺癌患者和6438名健康对照者的血清雄激素和雌激素浓度。结果显示，前列腺癌风险与性激素水平之间没有明显关联131。60 2020年发表的一项大型队列研究支持睾酮治疗的安全性。对近70,000名曾接受过放射治疗或手术治疗的非转移性前列腺癌患者的分析发现，那些随后接受睾酮治疗的患者没有增加癌症复发或死亡的风险132。98
在500多名被诊断为前列腺癌症的男性中，他们被随访了平均8.7年以上，与非侵袭性疾病风险没有变化相比，高雄激素水平与侵袭性前列腺疾病风险降低相关。总体而言，任何类固醇激素（雌二醇除外）的水平与侵袭性前列腺癌的风险无关133。96
观察研究和小病例系列报告称，在接受过低风险前列腺癌治疗的男性中，睾酮治疗不会增加进展风险。对接受过主要低风险前列腺癌症治疗的男性进行的睾酮治疗的大型观察性研究没有将睾酮治疗与不良预后联系起来。进一步的研究表明，事实上，睾丸激素水平低似乎与高级别前列腺癌有关130。168
因此，截至2021年末，现有的全部可用证据并不表明高睾酮水平或睾酮治疗本身会增加前列腺癌风险。事实上，研究人员正在积极探索睾酮替代疗法在接受过低风险前列腺癌治疗的男性中的风险和益处130。168一些出现与低睾酮水平相关症状并成功治疗过低风险癌症的男性可能是睾酮疗法的候选对象。然而，在这种情况下的男性开始睾酮治疗之前，咨询具有该领域经验的医生是至关重要的134。174在这种情况中，可能建议增加PSA水平的监测。
一个活跃的研究领域集中在前列腺癌症的“双相雄激素疗法”（Bipolar androgen therapy）的概念上。这种方法需要使用间歇性睾酮治疗，使男性的睾酮水平在阉割水平和高的超生理水平之间波动，作为调节雄激素受体敏感性的一种手段。这种方法的目的是防止前列腺癌细胞适应极低睾酮水平的能力135。175这是一个活跃的研究领域，需要进行更多的研究才能对这种方法的效用得出明确的结论。
尽管对睾酮对前列腺癌症风险和病理生理学的影响的理解取得了相当大的进展，但在前列腺癌中使用睾酮治疗仍然非常有争议。在尚未接受前列腺癌积极治疗的低级别疾病男性的背景下，数据仍然很少。因此，患有或曾经患有前列腺癌的高风险男性，在没有事先咨询熟悉这一复杂主题的最新文献的合格医疗保健提供者的情况下，不应进行睾酮治疗。
1.促进最佳睾酮产生的必需营养素
1.1.南非醉茄：
这是一种帮助身体适应压力的草本植物，因此被称为“适应原（Adaptogen）”。新近研究表明，南非醉茄（又称印度人参）也可能提高男性的睾酮水平136。214
在一项为期16周的交叉试验中，50名40-70岁的健康男性报告轻度至中度疲劳或活力下降，评估了一种名为Shoden®的标准化南非醉茄提取物（标准为35%的醉茄内酯）的效果。参与者的BMI在25到35之间，他们的平均唾液睾酮水平不低于正常水平。他们被随机分组，每天两次服用30mg 南非醉茄提取物或安慰剂，持续八周，然后切换到另一种治疗，再持续八周。在南非醉茄摄入期间，受试者的平均唾液睾酮比安慰剂期间高14.7%。同样在南非醉茄治疗期间，血液中测得的最稳定形式的DHEA硫酸盐（DHEA-S）水平比安慰剂期间高18%，受试者从南非醉茄切换为安慰剂后，DHEA-S水平显著下降。参与者的雌二醇或皮质醇水平没有显著变化137。215一项单独的随机对照试验检查了60名健康成年人每天补充240mg 南非醉茄（Shoden）60天的效果。与安慰剂相比，南非醉茄的摄入使男性和女性皮质醇和DHEA-S的降低幅度更大；男性的睾酮水平随着时间的推移而增加，但与安慰剂相比，这种变化并不显著138。216
也许部分是通过增加睾酮，南非醉茄也可能通过力量训练增加肌肉生长。在一项为期八周的随机对照试验中，57名年龄在18-50岁之间的男性受试者定期进行抗阻训练，并每天补充两次安慰剂或300mg标准化的南非醉茄提取物KSM-66（标准为5%的醉茄内酯）。与安慰剂组相比，通过卧推性能、手臂肌肉大小、运动引起的肌肉损伤的减少和血清睾酮的增加，接受KSM-66的组的力量显著增加139。217在一项为期八周的随机对照试验中，包括50名成年男性，与安慰剂组观察到的2%的睾酮增加相比，每天两次服用300mg KSM-66 南非醉茄可使睾酮增加17%140。218
印度人参可能提高睾酮水平的机制尚不完全清楚。然而，南非醉茄已被证明可以降低“应激激素”皮质醇的水平，皮质醇水平的升高往往与睾酮浓度的降低有关141,142。219，220需要更多的研究来确定南非醉茄在促进男性健康睾酮水平方面的潜在效用。
一些证据表明，南非醉茄也可能支持男性生育。对四项观察性研究和一项随机对照试验进行了荟萃分析，评估了补充南非醉茄对不育男性的影响。系统回顾的数据显示，与基线相比，补充南非醉茄可导致以下增加：治疗90天后，精子浓度增加167%，精液量增加59%，精子活力增加57%，血清睾酮增加17%，黄体生成素增加34%143。221
1.2.石榴：
石榴和石榴提取物对男性睾酮水平有积极影响。一项针对60名志愿者（22名男性和38名女性）的对照横断面重复测量研究，每天三次（上午、中午和下午）以及在石榴汁摄入两周结束时（每天500ml）检查唾液睾酮水平。与基线相比，男性和女性饮用石榴汁一周和两周后，唾液睾酮水平显著升高（平均24%）144。100石榴也是鞣花单宁的丰富来源，在食用时被代谢成各种产品。
临床前研究表明，鞣花单宁衍生的化合物尿石素B（Urolithin B）是芳香化酶的强抑制剂，芳香化酶是将睾酮转化为雌激素的酶，可能有助于提高睾酮补充的疗效145,146。101，102在一项针对119名21-35岁健康年轻男性的随机、双盲、安慰剂对照研究中，对39名男性每天补充一次400mg石榴皮和可可籽提取物的新组合物，28天后血清游离睾酮和总睾酮水平显著升高。第二项临床研究显示，131名年龄在36-55岁之间的男性服用该混合物后，总睾酮水平在7天内显著改善，游离睾酮水平在14天内显著提高147,148。103，104
1.3.可可：
可可树生产富含表儿茶素等多酚的可可种子，这些可可籽也可以加工成巧克力。临床前研究表明，可可籽中发现的主要多酚可以增加睾酮和一氧化氮（NO）的产生149,150。105，106一氧化氮可以通过作用于参与促性腺激素释放激素释放的神经元来增加睾酮水平，促性腺激素释放激素会增加黄体生成素的水平，黄体生成素是睾丸中产生睾酮的激素151。107
1.4.锌：
这种矿物质几乎参与了男性生殖的方方面面，包括睾酮代谢、精子形成和精子运动152。61一项对37名睾酮水平下降和精子数量减少的不育男性的研究表明了锌的作用153。62这些男性每天服用60mg锌，持续45-50天。在大多数患者中，睾酮水平显著升高，平均精子数从800万增加到2000万。一些男性需要更高水平的锌来充分抑制芳香化酶。
1.5.脱氢表雄酮：
DHEA是一种重要的激素，往往会随着年龄的增长而稳步下降154。63 2006年一项评估平均65岁男性补充DHEA的研究发现，男性的睾酮显著增加，低密度脂蛋白显著减少155。64 2020年一项对42篇出版物的荟萃分析发现，服用DHEA显著提高了睾酮水平，并且随着治疗剂量和持续时间的增加，效果更加明显17。125
1.6.刺蒺藜：
刺蒺藜含有活性成分原薯蓣皂苷（Protodioscin），据报道，原薯蓣皂苷在体内转化为DHEA156。65这种增强DHEA的活性可能是刺蒺藜在其本土欧洲和亚洲被誉为春药的原因。动物研究支持刺蒺藜改善性功能的能力157,158。66，67
1.7.维生素抗氧化剂：
睾酮产生可能随着年龄的增长而下降的一个原因是产生睾酮组织的氧化损伤。一项关于抗氧化剂在老年男性雄性激素失衡中作用的研究指出，抗氧化剂补充剂（包括维生素A和维生素E、锌和硒）都支持睾酮的产生159。68
1.8.甜菜碱：
甜菜碱（又称TMG，三甲基甘氨酸）是一种内源性化合物，在身体中发挥多种重要作用，对健康的各个方面都有贡献。它是生物甲基化反应中的甲基供体，包括同型半胱氨酸转化为甲硫氨酸。TMG还帮助细胞维持适当的水合状态和体积，因此，它是一种渗透液160,161。222，223
一些研究表明TMG可能具有提高运动成绩的效果162,163224，225然而，一些评估TMG补充剂在运动中的效果的研究招募了18岁以下的青少年164-166，226-228因此尚不清楚这些效果是否会在成年人中复制。TMG增强运动表现的机制尚不完全清楚，但可能涉及增加睾酮信号和调节肌肉蛋白合成167。229
在2023年发表的一项随机、对照、交叉试验中，43名CrossFit从业者（平均年龄34岁）接受了安慰剂或TMG，剂量为每天2.5或5g。每个治疗期持续三周，其间有三周的洗脱期。无论剂量如何，补充TMG与平均总睾酮增加29ng/dL（7%）有关，并且在安慰剂阶段没有显著改善。胰岛素样生长因子1和皮质醇水平在任何一组中都没有变化166。228
1.9.羟甲基丁酸钙（HMB）：
HMB是支链氨基酸亮氨酸的一种生物活性代谢产物，在大容量和高强度运动中可以增强恢复并改善骨骼肌功能。有人认为，HMB可能通过在肝脏和肌肉的胞质溶胶中转化为HMG-CoA（胆固醇的前体）来增加睾酮。胆固醇是所有类固醇激素的底物前体，其中一种是睾酮168。230评估补充HMB对睾酮浓度影响的随机对照研究结果好坏参半169。231
一项荟萃分析纳入了7项随机对照试验，共招募了235名年龄在16-25岁的受过训练的运动员，评估了HMB与运动对睾酮和皮质醇反应的影响。荟萃分析中包括的所有研究都纳入了健康受试者，他们在运动前后接受口服HMB补充剂（每天总计3g），并包括一项皮质醇和睾酮的结果测量。与对照组相比，荟萃分析通常没有显示HMB对皮质醇和睾酮浓度的任何影响。然而，一项基于运动类型的亚组分析显示，在接受HMB和阻力训练的组中，皮质醇浓度显著降低。此外，在结合有氧和无氧活动的运动亚组中，睾酮浓度显著增加。持续六周或更长时间的研究表明，睾酮浓度增加更大169。231
2.可控制芳香化酶和/或SHBG的天然产物
2.1.白杨素：
生物类黄酮白杨素（Chrysin）是一种天然的芳香化酶抑制剂170。69健美运动员使用白杨素作为睾酮增强补充剂，因为它可以最大限度地减少睾酮向雌激素的转化。尽管白杨素的口服生物利用度较低171，70但与黑胡椒提取物胡椒碱联合给药可显著提高其生物利用度，从而增强其作为芳香化酶抑制剂的作用172。71白杨素也是蜂胶黄酮化合物的活性成分之一。
2.2.木犀草素：
木犀草素（Luteolin）是一种黄酮类化合物，存在于各种水果和蔬菜中，如芹菜、欧芹、卷心菜和苹果。临床前研究表明，木犀草素在体外和体内均可降低芳香化酶的活性和表达，芳香化酶是负责将睾酮转化为雌激素的主要酶173,174。109，110在大鼠睾丸间质细胞（负责在睾丸中产生雄激素的细胞）中，木犀草素上调了类固醇生成急性调节蛋白（StAR）的表达，它控制胆固醇向线粒体的运输，并增强胆固醇向睾酮前体孕烯醇的转化175。111木犀草素还有效地增加了小鼠睾丸间质细胞中孕酮（睾酮的前体）的cAMP依赖性积累176。112这些作用的协同工作，有助于维持健康的睾酮水平。
2.3.槲皮素：
一项研究表明，红酒会抑制芳香化酶，从而抑制睾酮向雌激素的转化。这项研究将这种作用归因于槲皮素等及其他化合物177。72在暴露于双酚A（一种常见的环境毒素，会导致睾丸功能障碍）的大鼠中，槲皮素治疗会增加睾酮，降低雌激素水平178。170其他动物模型也表明槲皮素对暴露于环境毒素的睾丸损伤具有保护作用179,180。171，172
2.4.荨麻（根）：
荨麻根提取物中含有的木脂素可能有助于防止SHBG与睾酮的结合。这可能确保游离睾酮可用于促进男性活力和年轻的性功能181,182。73，74荨麻根提取物被广泛使用，可与锯棕榈18375联合使用，也可单独使用18476缓解前列腺增生症状。
2.5.鱼油：
一项研究调查了必需脂肪酸EPA和DHA对43至88岁男性SHBG水平的影响185。77在控制了其他变量后，研究人员得出结论，EPA和DHA都降低了中老年男性的SHBG水平。
2.6.蛋白质：
虽然充足的蛋白质摄入对保持肌肉质量至关重要，但对保持睾酮水平也很重要。一项研究调查了饮食与SHBG之间的关系，发现40-70岁男性饮食中蛋白质含量低可能导致SHBG水平升高，从而降低睾酮的生物活性186。78
3.支持性功能的天然产品
3.1.巴西榥榥木：
巴西榥榥木（Muira puama）生长在巴西亚马逊地区。它是土著传统的壮阳药，也是治疗阳痿的有效方法。巴黎性学研究所(Institute of Sexology)著名医学性学家Jacques Waynberg对此进行了研究。在他的一项研究中，性欲丧失的男性在两周内每天服用1.5g的巴西榥榥木。62%的受试者认为这种治疗具有动态效果，52%的勃起功能障碍患者认为这种治疗有益187。79在另一项研究中，对100名18岁或以上阳痿和/或性欲丧失的男性进行了巴西榥榥木治疗。
据报道，66%的男性性交频率显著增加。在46名抱怨性欲丧失的男性中，70%的人报告说治疗后性欲增强。55%的男性在性交过程中勃起的稳定性得到恢复，66%的男性报告疲劳减轻。其他报道的有益效果包括改善睡眠和晨勃。
3.2.玛卡：
几个世纪以来，南美安第斯地区的土著人一直在使用马卡。它是一种著名的春药和生育增强剂。秘鲁研究人员对一小群21-56岁的男性进行了一项随机、安慰剂对照、双盲研究。结果显示，与安慰剂相比，玛卡改善了男性性欲的主观报告。受试者在三个月内服用1500mg或3000mg马卡或安慰剂。八周后，食用玛卡的受试者的性欲有所改善188。80
3.3.L肉碱：
L肉碱是一种氨基酸衍生物，在雄激素缺乏引起性功能障碍和抑郁症的老年男性中，它可能比睾酮更活跃。在一项临床研究中，睾酮和肉碱都能改善性欲、性满足感和夜间阴茎肿胀，但在改善勃起功能、夜间阴茎肿胀、性高潮和总体性健康方面，肉碱比睾酮更有效。L肉碱在治疗抑郁症方面也比睾酮更有效。然而，肉碱并没有显示出增加游离睾酮或总睾酮水平的作用，这表明不同的机制在起作用189。81
有关更多改善男性性功能的天然物质，可参阅本网专文：勃起功能障碍 >>
4.支持前列腺健康的天然产品
4.1.吲哚3甲醇（I3C）:
I3C可防止免受危险的雌激素代谢产物和随后的前列腺癌。通过西兰花、芽甘蓝和卷心菜等蔬菜或通过补充剂摄入足够的I3C，可能对衰老男性非常有帮助，既能控制不理想的雌激素代谢产物，如16-α-羟基雌酮，又能降低患前列腺癌的风险。研究表明，I3C增加了2-羟基雌酮与16-α-羟基雌酮的比例。对于男性来说，这可能会降低前列腺癌的风险190,191。82，83
在一项研究中，研究人员检查了前列腺癌风险与雌激素代谢的关系，作者说，“这项病例对照研究的结果表明，支持2-羟基化而不是16-α-羟基化的雌激素代谢途径可能会降低临床上明显的前列腺癌症的风险。”192 84临床前研究表明，I3C可能有助于预防致癌变化的多种机制193。173
4.2.非洲臀果木：
非洲臀果木树皮提取物自1960年以来一直在欧洲用于治疗前列腺增生（BPH），目前是法国最常用的治疗这种疾病的药物194。85关于臀果木抗BPH作用的一种理论涉及睾酮向二氢睾酮（DHT）的转化减少，DHT是一种强效的睾酮代谢产物，可通过5- α还原酶加剧BPH195。86最近的一项研究表明，N-丁基苯磺酰胺（NBBS）是从非洲臀果木中分离出来的一种特异性雄激素受体（AR）拮抗剂。NBBS抑制AR和孕酮受体（PR）介导的反激活，以及内源性PSA表达和人前列腺癌细胞的生长196。87
4.3.锯棕榈：
在欧洲，锯棕榈已被广泛用作减轻BPH症状的药物。锯棕榈具有多种作用机制：抑制5-α还原酶；抑制DHT与雄激素受体的结合；减少前列腺生长的炎症成分（通过抑制COX-2和5-LOX酶）；诱导细胞凋亡和抑制前列腺细胞增殖197-200。88-91其与前列腺肥大相关的临床益处包括减少夜间尿急201，92减少膀胱中的残余尿量202，93减少排尿症状引起的不适203。94
有关更多改善前列腺健康的天然产品，可参阅本网专文：前列腺增生 >>
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参考来源:
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美国梅奥诊所
www.mayoclinic.org
美国医疗健康信息
www.health.harvard.edu
美国FDA官网
https://www.fda.gov/
免责声明和安全信息
英文名称：Male Hormone Restoration
概述
众所周知，睾酮对男性性功能的重要性。大量研究表明，睾酮不仅在维持年轻的性活力方面发挥着关键作用，而且在神经系统健康、骨骼健康、抑郁、代谢疾病以及仅通过饮食和运动无法减轻体重的人群中诱导脂肪减少方面也发挥着重要作用。睾酮水平受到其他几种激素和酶的影响，如脱氢表雄酮（DHEA）（睾酮和雌激素的前体）、芳香化酶（将睾酮转化为雌激素的酶）和性激素结合球蛋白（SHBG）（结合睾酮的糖蛋白）。考虑到各种激素、结合蛋白和其他几个变量之间的复杂相互作用，在开始睾酮替代疗法之前，彻底的实验室测试至关重要。
几种自然干预措施，包括南非醉茄、石榴和可可籽提取物、荨麻（根）和锌等，也可以支持健康的睾酮水平，可作为男性全面激素平衡方案的一部分。
简介
保持均衡的激素水平对男性的整体健康至关重要。不幸的是，男性的睾酮水平随着年龄的增长而下降。大多数男性都知道睾酮对性功能很重要，但研究表明，正常的睾酮水平与保持认知功能1、113健康体重2114和代谢活动3115等有关。此外，睾酮水平低与死亡率增加有关4。116观察性研究表明，男性睾酮水平低与代谢综合征、2型糖尿病和心血管疾病有关5-8。117-120此外，总睾酮水平低与死亡率的大幅增加有关4,9。116,121同样，低睾酮与雌二醇比值也与心血管死亡率增加有关9。121其他研究表明，睾酮水平低的男性接受睾酮治疗与死亡率降低有关10。122正在进行的临床试验将提供进一步的证据，证明睾酮治疗对睾酮水平低的男性在硬性临床结果方面的影响，如发生主要不良心血管事件的时间。其中一项正在进行的试验是规模更大的TRAVERSE试验，该试验在6000名睾酮水平较低的男性中检测睾酮治疗与安慰剂的效果11。123
在中年肥胖男性中，将睾酮恢复到年轻水平会导致胰岛素敏感性增加，总胆固醇、脂肪量、腰围和与动脉粥样硬化、糖尿病和代谢综合征相关的促炎细胞因子减少12-14。3-5然而，由于睾酮水平低与代谢疾病（如糖尿病和肥胖）之间存在双向关系，因此这些疾病也必须得到解决5-7。117-119对于睾酮水平低的男性，睾酮治疗也能显著改善勃起功能15,16。6,124
影响男性睾酮水平的因素
1.脱氢表雄酮（DHEA）DHEA是一种由胆固醇产生的激素。它遵循两种途径中的一种，这两种途径都涉及两步酶促转化，产生雌激素或睾酮。因此，体内DHEA水平可以在决定雌激素和睾酮水平方面发挥作用，尽管DHEA本身很少足以充分恢复衰老男性的睾酮水平，而且还可能促进雌激素的增加17,18。125，126
2.芳香化酶
芳香化酶是影响睾酮水平和睾酮与雌激素比例的最重要因素之一。芳香化酶在身体的许多部位产生，包括脂肪组织、性腺、乳房组织、大脑、皮肤和骨骼19。127芳香化酶将睾酮转化为雌激素，进一步消耗游离睾酮水平，增加雌激素水平。芳香化酶活性的增加已在衰老、肥胖、甲状腺功能亢进和各种恶性疾病中得到证实19。127
3.性激素结合球蛋白（SHBG）
SHBG是一种在肝脏中产生的蛋白质，它结合睾酮和雌激素，并调节激素的生物利用度20。128血液中循环的大多数睾酮与SHBG（60%）或白蛋白（38%）结合。只有一小部分（2%）未结合或“游离”21。13
睾酮与SHBG的结合比与白蛋白的结合更紧固22。14因此，只有白蛋白结合的睾酮和游离睾酮才构成睾酮的生物可利用形式，它们可进入靶组织并发挥必需激素的作用21。13所以，睾酮的生物利用度受SHBG水平的影响；然而，低水平的SHBG可能导致肥胖和糖尿病患者的总睾酮测量值较低23。129与代谢性疾病相关的过度肝脏肥胖（即脂肪肝），通常与肥胖和糖尿病同时发生，并已被证明在这些情况下的较低SHBG水平中起作用20。128
衰老男性的SHBG产量增加，芳香化酶活性增强24。130，131最终结果是总睾酮和游离睾酮水平下降，雌激素与睾酮的比例增加25。15正如下面将要讨论的，平衡这种扭曲的比例是至关重要的。
4.肥胖与减肥的益处
低睾酮和肥胖的恶性循环被描述为性腺功能低下/肥胖循环23。129肥胖还与黄体生成素水平下降有关26,27。132，133黄体生成素促进睾丸中睾酮的产生。睾酮水平低会导致腹部脂肪增加，进而导致芳香化酶活性增加28。10这会增强睾酮向雌激素的转化，从而进一步降低睾酮并增加腹部脂肪的趋势29,30。11,12某些基因也可能在超重/肥胖男性睾酮水平低的发展中发挥作用27,31,32。133-135
研究表明，以减肥为目标的各种干预措施也会增加肥胖个体的睾酮水平。具体来说，在肥胖的2型糖尿病男性患者中，在接受减肥手术5年后，接受手术的男性游离睾酮水平上升了48%，而不接受手术的男性则下降了2%33。136在减肥手术后6个月的肥胖男性中也观察到总睾酮水平升高34。137仅仅通过遵循低热量饮食来减肥，并保持减肥效果，也被证明可以增加肥胖男性体内的游离睾酮水平，而且这种增加可以维持到一年后35。138
5.糖尿病
与肥胖非常相似，糖尿病已被证明与睾酮水平低存在双向关系：性腺功能减退症更常见于糖尿病患者，而用睾酮治疗性腺功能减退有助于防止糖尿病前期发展为糖尿病7,36。119，139在103名糖尿病男性中，发现三分之一的男性睾酮水平低；糖尿病男性的游离睾酮和总睾酮水平较低37。140
6.药物使用
某些药物的使用，包括糖皮质激素38、141阿片类药物39、142促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂(通常用于治疗前列腺癌)40、143和雄激素(用于提高成绩)，可通过中断对睾丸激素产生至关重要的途径而导致睾酮水平降低41。144在停止使用合成代谢类固醇后，低睾酮水平会持续两年或更长时间。
7.疾病
危重症和慢性疾病会导致睾酮水平低下。这包括急性事件，如头部创伤、心脏病发作或手术，或慢性疾病，如慢性肾脏或肺病，以及肝硬化42-45。145-148肝脏产生SHBG和白蛋白，将雄激素转化为雌激素和其他睾酮代谢产物，在与激素代谢有关的其他活动中，使雌激素失活和清除45。148肝功能下降，包括肝脏脂肪堆积或肝癌，可能会加剧激素失衡并损害健康的睾酮水平46,47。149，150
与年龄相关的睾酮水平下降和睾酮治疗的影响
与年龄相关的睾酮水平下降的确切原因尚不完全清楚；这可能是多种因素综合作用的结果，包括48：151- 体脂增加，尤其是腹部脂肪
- 对负责睾酮产生的组织的氧化损伤
- 睾丸睾酮合成减少
- 前体分子水平下降，如DHEA
- SHBG生产的提升
- 营养状况和肝功能
1.身体成分与炎症
睾酮通过多种方式影响脂肪细胞代谢和脂肪减少：通过阻断一种名为脂蛋白脂肪酶（Lipoprotein lipase，LPL）的关键酶来抑制脂肪储存，这种酶是身体脂肪细胞吸收脂肪所必需的；通过增加脂肪细胞膜上释放储存脂肪的特定受体的数量来刺激脂肪燃烧；增加胰岛素敏感性；促进肌纤维生长；以及减少脂肪堆积。所有这些效果都能促进瘦体重和减少脂肪量49,50。16，17安慰剂对照试验表明，在老年男性接受不同疗程的睾酮治疗后，瘦体重显著增加，脂肪量显著减少。在这些研究中，接受睾酮治疗12个月或更长时间的基线睾酮水平较低的参与者的身体成分变化最大51。18
新的证据表明，保持年轻的睾酮水平可能有助于老年男性避免各种炎症介导的疾病，如动脉粥样硬化和骨关节炎。通过强烈抑制一种名为5-脂氧合酶（5-LOX）的酶的活性，睾酮可以平静一种参与白三烯信号分子合成的基本促炎途径52。19白三烯是促炎性ω-6脂肪酸花生四烯酸的衍生物；这些分子是哮喘和支气管炎炎症发展的基础，它们在心血管疾病和糖尿病的病理学中也发挥着作用53,54。20，21
在一项涉及184名睾酮水平低的男性的研究中，18周的睾酮替代治疗抑制了炎症标志物，包括白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子-α和C反应蛋白。此外，与接受安慰剂治疗的男性相比，接受睾酮替代治疗的男性体重、体重指数（BMI）和腰围显著下降55。22腰围的减少表明睾酮减少了躯干周围的脂肪堆积；这一点尤其重要，因为中心脂肪量与炎症性疾病和死亡率的增加密切相关56。23
睾酮治疗已被证明可以降低睾酮水平低的男性的体重并改善健康状况。在一项针对471名患有性腺功能减退症的肥胖男性的非随机注册研究中，患者选择接受十一酸睾酮注射（每12周1000mg）或不接受治疗（对照组）。11年后，睾酮组的体重平均下降了23kg（51磅，约占体重的20%），而对照组的体重增加了6kg（13磅，约为体重的6%）。睾酮治疗也与腰围减少13.3cm有关，而对照组腰围增加6.7cm。最后，睾酮可能对其他健康结果产生了积极影响。在对照组中，28%的男性心脏病发作，27%的男性中风；睾酮组没有心脏病发作或中风的报告。据报道，接受睾酮治疗的患者的死亡率也明显低于未接受睾酮治疗者（8%对32%）57。99重要的是，在撰写本文时，这项研究的结果尚未发表在同行评审期刊上，可能会在同行评审后发生变化；这一发现发表在2020年虚拟的欧洲和国际肥胖大会上。
2.肌肉骨骼系统
骨完整性取决于骨形成和吸收之间的平衡，这是由多种因素控制的，包括雌激素和睾酮水平58,59。24，25在一项临床试验中，睾酮增加了老年男性的骨密度60。26睾酮水平低也可能导致肌肉减少症的发展，肌肉质量和力量的丧失，通常随着年龄的增长和慢性肾脏或肝脏疾病而出现61-63。152-154肌肉萎缩会导致身体残疾、死亡率和发病率。补充睾酮已被证明对肌肉代谢和力量有积极影响，并增加老年男性的瘦体重64,65。27，155需要进一步的研究来确定低睾酮水平及其恢复在少肌症和年龄相关性虚弱中的作用66。156
3.中枢神经系统
健康衰老的关键是乐观的人生观以及参与社交和体育活动的能力。然而，睾酮水平低与抑郁症和其他心理障碍有关67。28更糟糕的是，许多传统的抗抑郁药物会抑制性欲。一些专家认为，睾酮治疗可能会完全减少对抗抑郁药物的需求68,69。29,30此外，睾酮治疗通常会增加幸福感70。31
认知和警觉性也在一定程度上受到睾酮对中枢神经系统（CNS）的影响71。32低睾酮水平已被证明与各种心理测量测试的较低分数相关72。33据报道，在接受前列腺癌雄激素(男性激素)剥夺治疗的男性中也有类似的影响73。34
睾酮也是一种内源性神经保护剂，能够支持神经元完整性，对抗包括氧化应激在内的各种毒性损伤74,75。35，36此外，睾酮已被证明可以减少β-淀粉样蛋白的积累，这是阿尔茨海默病的一种病理生理因素76,77。37，38
睾酮可提高易患神经退行性疾病的大脑区域的神经元存活率。这可能解释了男性睾酮水平低与神经退行性疾病的关系78,79。39，40研究表明，睾酮水平下降发生在阿尔茨海默病诊断前5-10年，这表明睾酮水平低是阿尔茨海默病的一个重要风险因素80,81。41，42在一项针对36名最近被诊断为阿尔茨海默病的男性的临床研究中，每两周肌肉注射200mg睾酮治疗长达一年，与整体认知能力和关键的视觉-空间功能的改善有关82。43
4.糖脂代谢
睾酮也与代谢功能有关。明确的研究发现，男性睾酮水平低与代谢综合征（一种代谢失调状态，其特征是腹部脂肪过多、血糖和胆固醇过高以及血压升高，从而增加心血管疾病的风险）的风险增加有关51,83。18,157一项临床研究发现，睾酮水平低的男性胰岛素耐受性是睾酮水平正常男性的两倍，90%的人符合代谢综合征的标准，比睾酮水平正常的人高出3倍84。45
男性睾酮水平低与糖尿病之间似乎也存在反比关系83,85。157, 46与没有糖尿病病史的男性相比，患有糖尿病的男性睾酮水平较低86。47第三次全国健康与营养调查对1413名男性进行了调查，结果显示，在研究人员对年龄、种族/民族和肥胖等因素进行调整后，游离睾酮或生物可利用睾酮水平排在最后三分之一的男性患糖尿病的可能性大约是排在前三分之一的男性的四倍87。48
几项干预性研究发现，睾酮治疗可以改善身体成分，改善异常的葡萄糖和胰岛素代谢，并降低总胆固醇水平。据报道，在患有代谢综合征和睾酮水平较低的男性中，睾酮治疗可以降低腰围，改善葡萄糖和胰岛素代谢83。157在患有2型糖尿病和睾酮水平低的男性，睾酮治疗也有类似的代谢益处83。157然而，这些改善可能不会在睾酮水平不低的代谢综合征和/或糖尿病男性中表现出来。此外，很难理清这些代谢改善对睾酮治疗的反应的起源。这些反应可能是间接的：睾酮恢复后，体重减轻和身体成分的改善可能有助于观察到的代谢改善。无论如何，睾酮水平低和/或2型糖尿病的男性可能会从睾酮恢复中受益。
重要的是，2016年对32项研究数据的荟萃分析报告称，睾酮恢复的代谢益处可能与时间有关。这项分析发现，睾酮治疗两年后明显的代谢益处在仅一年后就不那么明显了。换句话说，男性可能需要坚持睾酮治疗两年或两年以上，以实现代谢参数的显著改善83,88。157，158
5.心血管健康
观察性研究为低睾酮水平与心血管疾病风险增加和死亡率之间的关系提供了证据4,89。116，159睾酮的给药似乎与几种心血管风险因素的改善有关，包括动脉粥样硬化脂质特征、胰岛素抵抗、肥胖和血栓倾向90。49 2018年一项对37项观察性研究的荟萃分析，包括43,000多名男性，平均随访6.4年，发现低内源性睾酮水平可预测总体和心血管死亡率以及心血管疾病91。160此外，研究发现，在患有心血管疾病的男性中，睾酮水平低与心血管事件发生率增加之间存在关联。例如，在一项对930名连续接受诊断性血管造影术的冠心病男性进行的纵向研究中，那些睾酮水平低的男性在七年内的全因死亡率几乎是绝对死亡率的二倍92。2此外，在患有动脉粥样硬化性心血管疾病的男性中，睾酮水平低与心血管疾病相关住院和不良后果的风险较高相关93，161而在心力衰竭男性中，睾酮水平低则与全因死亡率增加、心肌损伤和运动能力降低相关94。162
尽管截至2021年末的可用数据表明，低睾酮水平与心血管疾病之间存在关联，但这些类型的相关性容易产生残留混淆。此外，也有研究没有显示出这种关系95。163仍需要进行大规模的前瞻性干预试验，以阐明对睾酮水平低的男性进行睾酮治疗是否会改善结果。一项针对低睾酮和多种合并症的美国男性退伍军人群体的此类研究发现，在平均4.3年的随访中，在没有心血管疾病的男性中，使用透皮或肌内睾酮与复合心血管结果（心肌梗死、缺血性中风或静脉血栓栓塞）的风险无关；然而，在那些患有心血管疾病的患者中，经皮下睾酮治疗与较低的风险相关96。164 TRAVERSE试验正在评估6000名性腺功能减退男性中局部应用睾酮凝胶（Androgel）与安慰剂相比的疗效。该试验的主要终点是发生重大心血管不良事件的时间，包括心脏病发作、中风或因心血管原因死亡。该研究的预计完成时间为2022年6月11。123
6.前列腺健康
雄激素对前列腺的正常生长和发育至关重要。晚年期间，雄激素信号传导，特别是强效雄激素二氢睾酮（DHT）对雄激素受体的激活，会影响前列腺细胞增殖和前列腺功能97。165此外，前列腺组织中雄激素向雌激素的局部芳构化可能有助于前列腺生长98。166这些正在积极研究中不断完善的发现表明，睾酮和雌激素之间的平衡可能对维持前列腺健康很重要。一般建议，大多数男性努力将睾酮与雌二醇的总比例保持在23-40左右。
激素测试的重要性
全面的检测，以及对体征、症状和整体代谢健康的彻底评估，对于检测老年男性的激素失衡至关重要。老年男性所谓的“正常”睾丸激素水平反映了人口平均水平。大多数老年男性不愿意接受失去青春活力是正常的。因此，建议所有男性的最佳水平应该接近年轻男性参考范围的上三分之一，而睾酮替代疗法的目标应该是将激素水平恢复到该范围。为此，建议大多数男性的最佳激素水平如下:
- 游离睾酮：15-25pg/mL
- 总睾酮：600–900ng/dL
- 雌二醇：20–40pg/mL
在最初的测试过程中，也必须测试雌激素水平。男性激素失衡的许多不良影响可能是由雌激素水平相对于低睾酮水平（睾酮:雌激素比率）升高引起的。老年男性延长寿命的最佳雌激素水平（以雌二醇计）为20-40pg/mL。
由于设备标准化和实验室间的可变性存在困难，建议医生始终使用相同的当地实验室，并熟悉其社区提供的分析的准确性、精密度和正常值的定义21。13
附注：雌激素平衡对男性衰老至关重要
发表在《美国医学会杂志》(JAMA)上的一项研究测量了501名患有慢性心力衰竭的男性血液中的雌二醇。与雌激素平衡五分位数的男性相比，雌激素水平最高的五分位数组(血清雌二醇水平为37.40pg/mL或更高)的男性死亡的可能性显著增加(133%)。雌二醇水平最低的五分位数组(血清雌二醇水平低于12.90pg/mL)的死亡风险比均衡组增加了317%。处于平衡五分位数组的男性—死亡率最低（血清雌二醇水平在21.80至30.11pg/ ml之间）100。56这正好在上述建议的理想范围内。
2021年发表的一项研究评估了美国1109多名男性的睾丸激素、雌二醇水平及其比例。然后根据上述激素变量的水平将这些男性分为四分位数。睾酮水平处于最低四分位数的男性的死亡风险是睾酮水平处于最高四分位数的男性的1.7倍。同样，睾酮与雌二醇比值低于10的男性死于心血管疾病的风险是睾酮与雌二醇比值较高的男性的1.3倍9。121一般建议大多数男性努力维持23到40之间的比例。一个普遍问题是老年男性游离睾酮不足，血清中低于15-25pg/mL。当伴有过量雌二醇(超过40pg/mL血清)时，这可能是芳香酶活性过高的信号。
睾酮替代疗法
睾酮替代疗法可以抵消睾酮缺乏对骨骼和肌肉质量、情绪、性功能和性欲的影响101,102。176，177一些研究还表明，睾酮替代疗法可能改善睾酮水平低的老年男性的胰岛素敏感性和代谢健康103。178肌内注射、经皮(局部)凝胶和贴片、口服胶囊、皮下植入和鼻用睾酮制剂都是可用的102。177重要的是，睾酮替代疗法没有“一刀切”的方法。个体各不相同，激素替代需要仔细注意体征和症状，并定期进行实验室检测。应根据个体的激素水平、体征和症状，向精通睾酮替代的合格医疗保健提供者咨询是否开始进行睾酮替代和治疗方式的选择101。176
对于睾酮治疗期间雌二醇水平升高至40pg/mL以上的男性，具有芳香化酶抑制特性的营养素（如白杨素104,105179，180和木犀草素106181）可能有助于将雌二醇水平降至20-40pg/mL。如果营养素的初步试验不能充分降低雌二醇水平，则可能需要进行芳香化酶抑制处方药的试验，但应与合格的医疗保健提供者进行讨论107。182
1.睾酮替代疗法给药途径：
1.1.注射：
历史上给药睾酮的方法是肌肉注射。可能需要每一到三周注射一次，以保持足够的水平。庚酸睾酮（Delatestryl，Xyosted）、丙酸睾酮（Depo Testosterone）和十一酸睾酮（Andriol，Aveed）是睾酮的注射形式，通常每周使用75–100mg或每两周使用150–200mg101。176睾酮注射已被证明可快速恢复正常激素水平，以及增加骨密度和瘦体重，降低体重和腰围，降低一些心血管风险标志物，改善泌尿和勃起功能，提高自我报告的生活质量101,102。176，177
一些副作用归因于睾酮注射疗法。这些影响包括注射部位疼痛、前列腺特异性抗原（PSA）水平升高、血红蛋白和红细胞水平升高101。176这些影响最常见于睾酮剂量较高的情况，因此在整个使用过程中监测睾酮水平很重要。
1.2.经皮方法：
经皮睾酮治疗可以使睾酮水平保持更稳定。例如，Androgel和Axiron是基于酒精的生物相同睾酮凝胶，通常每天使用一次，剂量为50-100mg（5-10g 1%睾酮凝胶）101。176使用位置取决于产品；例如，Androgel应用于上臂和肩膀，Axiron应用于腋下108。183或者，可以在夜间使用一种称为Androderm的贴片，它提供2mg或4mg的睾酮，或者两者结合使用6mg102。177很难比较凝胶和贴片之间的剂量，因为凝胶的吸收率仅为9-14%，尽管Androderm中的睾酮以约20%的速率被吸收，但它是根据可吸收的量而不是贴片中实际存在的量来标记的（即，2mg贴片用9.7mg睾酮制造，4mg贴片用19.5mg睾酮制造）109,110。184，185
经皮睾酮已被证明可以在几天内使激素水平正常化109。184它还可以提高骨密度、增加瘦体重和减少脂肪量，但它对身体成分的影响不如注射那么明显。另一方面，透皮睾酮对情绪和性功能的影响似乎至少与注射一样强烈101。176
与睾酮透皮使用相关的副作用包括皮肤刺激，贴片比凝胶更常见。经皮睾酮也会导致PSA水平升高，这取决于所使用的剂量。重要的是，使用透皮睾酮的人皮肤或衣服上残留的睾酮凝胶可以通过与他人直接接触转移，据报道会导致儿童性早熟（即性早熟异常）等问题101。176
1.3.口服制剂：
直到最近，口服睾酮治疗一直受到低生物利用度的阻碍，这是由于经胃肠道吸收后在肝脏中广泛转化，以及潜在的肝脏毒性102。177十一酸睾酮是一种睾酮酯，已被发现具有足够的口服生物利用度，可以使低雄激素水平正常化，而不会损害肝细胞或对肝功能产生不利影响111,112。186,187第一种口服十一酸睾酮胶囊（Jatenzo）于2019年获批使用，另一种（Kyzatrex）于2022年获得批准113,114。188，189由于其吸收仍然不一致，半衰期短，因此通常分剂量服用，每天总计120–240mg，搭配高脂肪膳食以优化其效果101,102。176，177除了恢复正常的激素水平外，口服睾酮已被证明可以改善骨密度和身体成分，类似于透皮睾酮，并对性功能、情绪、认知和生活质量有积极影响101。176
据报道，口服睾酮会导致与剂量相关的不良副作用，如消化不良、红细胞压积增加、高血压恶化和高密度脂蛋白胆固醇（HDL）水平下降。然而，与其他形式的睾酮治疗相反，几项持续长达一年的临床试验发现，口服十一酸睾酮，剂量为每天160mg至240mg，并没有增加因睾酮水平低症状而接受治疗的老年男性的PSA水平或前列腺体积115,116-119。53，190-193即使是口服十一酸睾酮治疗两年的男性，最近也报告称PSA水平没有明显升高1111。186
1.4.皮下植入：
睾酮颗粒（Testopel）植入皮下脂肪区域（如臀部附近），可以为睾酮缺乏的男性提供持续的长期治疗。典型的剂量为每三到六个月150–450mg，但有时会使用更高的剂量，如900mg和1200mg。据报道，睾酮颗粒可以使睾酮水平正常化，改善情绪和性功能。虽然皮下睾酮颗粒具有不需要频繁就诊和没有睾酮转移风险的优点，但植入是一种微创手术。此外，副作用可能发生在植入部位，如挤压（穿透皮肤表面），很少会发生感染、出血和疤痕。睾酮颗粒也与红细胞压积和红细胞数量增加有关，尽管这通常是因为给药剂量过高所致102。177皮下植入的睾酮颗粒很少用于治疗与年龄相关的低睾酮水平。
1.5.鼻腔给药：
睾酮可以通过粘膜有效吸收，例如鼻内给药的Natesto。这是一种用于鼻腔的睾酮凝胶，于2014年被批准用于睾酮水平低的男性。鼻腔睾酮的剂量为11mg，每天三次，可迅速达到目标睾酮水平。一项研究检查了鼻腔睾酮的作用，发现在治疗开始90天后，骨密度、身体成分、情绪和性功能都有所改善。由于其作用时间非常短，鼻用睾酮似乎具有不抑制下丘脑-垂体-睾丸轴的优势，因此不会抑制精子的产生，从而在睾酮水平较低的育龄男性中保持生育能力；然而，它对老年男性的有效性还没有得到很好的研究102。177
2.关于睾酮替代疗法的安全性考虑
老年男性进行睾酮替代治疗的长期安全性尚待明确120。208需要注意的是，睾酮替代治疗可能会引发现有转移性前列腺癌的生长。此外，它还与红细胞数量增加有关，尤其是当以肌内注射和高剂量给药时102,120。177，208理论上，循环中过量的红细胞会增加血栓风险，导致静脉血栓形成和肺栓塞的可能性更高，以及导致心脏病发作或中风的动脉血栓形成121。209在一项观察性研究中，将19,215名患有静脉血栓栓塞症（静脉血栓形成和肺栓塞）的男性和909,530名普通人群男性的睾酮使用情况进行了比较，发现在使用睾酮的前六个月，静脉血栓栓塞的可能性高出63%，但这种相关性在六个月后消失了122。210然而，对照试验数据的荟萃分析并没有发现接受睾酮治疗的男性出现血栓相关结果的风险增加123-125。211-213
一些证据表明，睾酮治疗可能会加重阻塞性睡眠呼吸暂停，但这种影响（如果有的话）似乎是短期的102,120。177，208此外，有相互矛盾的证据将睾酮替代治疗与发展为前列腺癌症和心血管疾病的风险联系起来120。208尽管睾酮治疗是否增加或降低心血管和前列腺风险尚不清楚，睾酮水平低的男性在考虑睾酮替代治疗之前，通常会对其前列腺和心血管健康进行评估，正在进行的治疗伴随着定期监测激素水平、红细胞压积以及前列腺和心血管风险标志物102,120。177，208
美国泌尿外科协会指出，睾酮治疗在以下情况下是禁忌症102177：
- 高血细胞比容（即高红细胞压积）
- 局部晚期或转移性前列腺癌症
- 心血管事件（如心脏病发作或中风）后三个月
- 目前正在尝试怀孕的育龄男性
其他指南建议患有乳腺癌、严重下尿路症状（即严重BPH）和阻塞性睡眠呼吸暂停的男性应避免睾酮治疗，因为这些症状可能恶化。另一方面，对于患有轻度至中度BPH的男性和接受过前列腺癌治疗但目前没有活动性疾病证据的男性，可以考虑使用睾酮替代疗法102。177
附注：关于“生物相同”睾酮
生物相同（Bioidentical）激素在化学上与体内自然产生的激素相同。与生物相同的激素相比，一些不具有生物相同性的合成激素活性药物似乎有缺点。例如，与生物相同的组合相比，非生物相同的雌激素和孕激素组合与血栓风险增加有关126。194
就睾酮而言，生物相同的选择是常态。例如，可注射的十一酸睾酮、环戊丙酸睾酮和庚酸睾酮是睾酮酯，它们被分解后释放出生物相同的睾酮进入循环。类似地，口服十一酸睾酮是生物相同睾酮的来源。睾酮凝胶、贴片和颗粒也由生物相同的睾酮制成，每种都是与其他制剂或材料专门配制的，以调节睾酮的吸收或释放，从而导致不同的睾酮水平波动模式。此外，鼻腔睾酮制剂含有生物相同的睾酮，通过吸收到血液中来提高睾酮水平127。195
有时，“生物相同”一词与“复合”一词混淆。复合允许药剂师制备非标准配方和剂量的药物，包括生物相同的激素。在复合激素产品中灵活给药或避免使用致敏材料可能对一些患者有利。重要的是要记住，复合药物被认为不如美国FDA批准的配方可靠128，196尽管在女性身上的试验证据表明它们具有相似的疗效和安全性129。197
睾酮与前列腺癌症
从历史上看，睾丸激素被认为会促进前列腺癌症。这种观点从2000年左右开始改变，当时有证据表明睾酮水平与前列腺癌并不总是相关的。随后，“饱和”（Saturation）模型出现了。这一观点表明，除了接近临界水平外，睾酮对前列腺癌的生长几乎没有影响。随机对照试验的Meta-analysis揭示了睾酮治疗对前列腺癌风险的无效作用或小保护作用130。168一项来自18项前瞻性研究的数据回顾比较了3886名前列腺癌患者和6438名健康对照者的血清雄激素和雌激素浓度。结果显示，前列腺癌风险与性激素水平之间没有明显关联131。60 2020年发表的一项大型队列研究支持睾酮治疗的安全性。对近70,000名曾接受过放射治疗或手术治疗的非转移性前列腺癌患者的分析发现，那些随后接受睾酮治疗的患者没有增加癌症复发或死亡的风险132。98
在500多名被诊断为前列腺癌症的男性中，他们被随访了平均8.7年以上，与非侵袭性疾病风险没有变化相比，高雄激素水平与侵袭性前列腺疾病风险降低相关。总体而言，任何类固醇激素（雌二醇除外）的水平与侵袭性前列腺癌的风险无关133。96
观察研究和小病例系列报告称，在接受过低风险前列腺癌治疗的男性中，睾酮治疗不会增加进展风险。对接受过主要低风险前列腺癌症治疗的男性进行的睾酮治疗的大型观察性研究没有将睾酮治疗与不良预后联系起来。进一步的研究表明，事实上，睾丸激素水平低似乎与高级别前列腺癌有关130。168
因此，截至2021年末，现有的全部可用证据并不表明高睾酮水平或睾酮治疗本身会增加前列腺癌风险。事实上，研究人员正在积极探索睾酮替代疗法在接受过低风险前列腺癌治疗的男性中的风险和益处130。168一些出现与低睾酮水平相关症状并成功治疗过低风险癌症的男性可能是睾酮疗法的候选对象。然而，在这种情况下的男性开始睾酮治疗之前，咨询具有该领域经验的医生是至关重要的134。174在这种情况中，可能建议增加PSA水平的监测。
一个活跃的研究领域集中在前列腺癌症的“双相雄激素疗法”（Bipolar androgen therapy）的概念上。这种方法需要使用间歇性睾酮治疗，使男性的睾酮水平在阉割水平和高的超生理水平之间波动，作为调节雄激素受体敏感性的一种手段。这种方法的目的是防止前列腺癌细胞适应极低睾酮水平的能力135。175这是一个活跃的研究领域，需要进行更多的研究才能对这种方法的效用得出明确的结论。
尽管对睾酮对前列腺癌症风险和病理生理学的影响的理解取得了相当大的进展，但在前列腺癌中使用睾酮治疗仍然非常有争议。在尚未接受前列腺癌积极治疗的低级别疾病男性的背景下，数据仍然很少。因此，患有或曾经患有前列腺癌的高风险男性，在没有事先咨询熟悉这一复杂主题的最新文献的合格医疗保健提供者的情况下，不应进行睾酮治疗。
支持健康睾酮和雌激素水平的营养素
对于选择不（或被建议不）使用激素替代疗法的男性来说，营养素可以在旨在减少衰老对性激素产生和代谢影响的综合计划中发挥至关重要的作用。以下是男性荷尔蒙恢复综合干预的营养和植物药成分：1.促进最佳睾酮产生的必需营养素
1.1.南非醉茄：
这是一种帮助身体适应压力的草本植物，因此被称为“适应原（Adaptogen）”。新近研究表明，南非醉茄（又称印度人参）也可能提高男性的睾酮水平136。214
在一项为期16周的交叉试验中，50名40-70岁的健康男性报告轻度至中度疲劳或活力下降，评估了一种名为Shoden®的标准化南非醉茄提取物（标准为35%的醉茄内酯）的效果。参与者的BMI在25到35之间，他们的平均唾液睾酮水平不低于正常水平。他们被随机分组，每天两次服用30mg 南非醉茄提取物或安慰剂，持续八周，然后切换到另一种治疗，再持续八周。在南非醉茄摄入期间，受试者的平均唾液睾酮比安慰剂期间高14.7%。同样在南非醉茄治疗期间，血液中测得的最稳定形式的DHEA硫酸盐（DHEA-S）水平比安慰剂期间高18%，受试者从南非醉茄切换为安慰剂后，DHEA-S水平显著下降。参与者的雌二醇或皮质醇水平没有显著变化137。215一项单独的随机对照试验检查了60名健康成年人每天补充240mg 南非醉茄（Shoden）60天的效果。与安慰剂相比，南非醉茄的摄入使男性和女性皮质醇和DHEA-S的降低幅度更大；男性的睾酮水平随着时间的推移而增加，但与安慰剂相比，这种变化并不显著138。216
也许部分是通过增加睾酮，南非醉茄也可能通过力量训练增加肌肉生长。在一项为期八周的随机对照试验中，57名年龄在18-50岁之间的男性受试者定期进行抗阻训练，并每天补充两次安慰剂或300mg标准化的南非醉茄提取物KSM-66（标准为5%的醉茄内酯）。与安慰剂组相比，通过卧推性能、手臂肌肉大小、运动引起的肌肉损伤的减少和血清睾酮的增加，接受KSM-66的组的力量显著增加139。217在一项为期八周的随机对照试验中，包括50名成年男性，与安慰剂组观察到的2%的睾酮增加相比，每天两次服用300mg KSM-66 南非醉茄可使睾酮增加17%140。218
印度人参可能提高睾酮水平的机制尚不完全清楚。然而，南非醉茄已被证明可以降低“应激激素”皮质醇的水平，皮质醇水平的升高往往与睾酮浓度的降低有关141,142。219，220需要更多的研究来确定南非醉茄在促进男性健康睾酮水平方面的潜在效用。
一些证据表明，南非醉茄也可能支持男性生育。对四项观察性研究和一项随机对照试验进行了荟萃分析，评估了补充南非醉茄对不育男性的影响。系统回顾的数据显示，与基线相比，补充南非醉茄可导致以下增加：治疗90天后，精子浓度增加167%，精液量增加59%，精子活力增加57%，血清睾酮增加17%，黄体生成素增加34%143。221
1.2.石榴：
石榴和石榴提取物对男性睾酮水平有积极影响。一项针对60名志愿者（22名男性和38名女性）的对照横断面重复测量研究，每天三次（上午、中午和下午）以及在石榴汁摄入两周结束时（每天500ml）检查唾液睾酮水平。与基线相比，男性和女性饮用石榴汁一周和两周后，唾液睾酮水平显著升高（平均24%）144。100石榴也是鞣花单宁的丰富来源，在食用时被代谢成各种产品。
临床前研究表明，鞣花单宁衍生的化合物尿石素B（Urolithin B）是芳香化酶的强抑制剂，芳香化酶是将睾酮转化为雌激素的酶，可能有助于提高睾酮补充的疗效145,146。101，102在一项针对119名21-35岁健康年轻男性的随机、双盲、安慰剂对照研究中，对39名男性每天补充一次400mg石榴皮和可可籽提取物的新组合物，28天后血清游离睾酮和总睾酮水平显著升高。第二项临床研究显示，131名年龄在36-55岁之间的男性服用该混合物后，总睾酮水平在7天内显著改善，游离睾酮水平在14天内显著提高147,148。103，104
1.3.可可：
可可树生产富含表儿茶素等多酚的可可种子，这些可可籽也可以加工成巧克力。临床前研究表明，可可籽中发现的主要多酚可以增加睾酮和一氧化氮（NO）的产生149,150。105，106一氧化氮可以通过作用于参与促性腺激素释放激素释放的神经元来增加睾酮水平，促性腺激素释放激素会增加黄体生成素的水平，黄体生成素是睾丸中产生睾酮的激素151。107
1.4.锌：
这种矿物质几乎参与了男性生殖的方方面面，包括睾酮代谢、精子形成和精子运动152。61一项对37名睾酮水平下降和精子数量减少的不育男性的研究表明了锌的作用153。62这些男性每天服用60mg锌，持续45-50天。在大多数患者中，睾酮水平显著升高，平均精子数从800万增加到2000万。一些男性需要更高水平的锌来充分抑制芳香化酶。
1.5.脱氢表雄酮：
DHEA是一种重要的激素，往往会随着年龄的增长而稳步下降154。63 2006年一项评估平均65岁男性补充DHEA的研究发现，男性的睾酮显著增加，低密度脂蛋白显著减少155。64 2020年一项对42篇出版物的荟萃分析发现，服用DHEA显著提高了睾酮水平，并且随着治疗剂量和持续时间的增加，效果更加明显17。125
1.6.刺蒺藜：
刺蒺藜含有活性成分原薯蓣皂苷（Protodioscin），据报道，原薯蓣皂苷在体内转化为DHEA156。65这种增强DHEA的活性可能是刺蒺藜在其本土欧洲和亚洲被誉为春药的原因。动物研究支持刺蒺藜改善性功能的能力157,158。66，67
1.7.维生素抗氧化剂：
睾酮产生可能随着年龄的增长而下降的一个原因是产生睾酮组织的氧化损伤。一项关于抗氧化剂在老年男性雄性激素失衡中作用的研究指出，抗氧化剂补充剂（包括维生素A和维生素E、锌和硒）都支持睾酮的产生159。68
1.8.甜菜碱：
甜菜碱（又称TMG，三甲基甘氨酸）是一种内源性化合物，在身体中发挥多种重要作用，对健康的各个方面都有贡献。它是生物甲基化反应中的甲基供体，包括同型半胱氨酸转化为甲硫氨酸。TMG还帮助细胞维持适当的水合状态和体积，因此，它是一种渗透液160,161。222，223
一些研究表明TMG可能具有提高运动成绩的效果162,163224，225然而，一些评估TMG补充剂在运动中的效果的研究招募了18岁以下的青少年164-166，226-228因此尚不清楚这些效果是否会在成年人中复制。TMG增强运动表现的机制尚不完全清楚，但可能涉及增加睾酮信号和调节肌肉蛋白合成167。229
在2023年发表的一项随机、对照、交叉试验中，43名CrossFit从业者（平均年龄34岁）接受了安慰剂或TMG，剂量为每天2.5或5g。每个治疗期持续三周，其间有三周的洗脱期。无论剂量如何，补充TMG与平均总睾酮增加29ng/dL（7%）有关，并且在安慰剂阶段没有显著改善。胰岛素样生长因子1和皮质醇水平在任何一组中都没有变化166。228
1.9.羟甲基丁酸钙（HMB）：
HMB是支链氨基酸亮氨酸的一种生物活性代谢产物，在大容量和高强度运动中可以增强恢复并改善骨骼肌功能。有人认为，HMB可能通过在肝脏和肌肉的胞质溶胶中转化为HMG-CoA（胆固醇的前体）来增加睾酮。胆固醇是所有类固醇激素的底物前体，其中一种是睾酮168。230评估补充HMB对睾酮浓度影响的随机对照研究结果好坏参半169。231
一项荟萃分析纳入了7项随机对照试验，共招募了235名年龄在16-25岁的受过训练的运动员，评估了HMB与运动对睾酮和皮质醇反应的影响。荟萃分析中包括的所有研究都纳入了健康受试者，他们在运动前后接受口服HMB补充剂（每天总计3g），并包括一项皮质醇和睾酮的结果测量。与对照组相比，荟萃分析通常没有显示HMB对皮质醇和睾酮浓度的任何影响。然而，一项基于运动类型的亚组分析显示，在接受HMB和阻力训练的组中，皮质醇浓度显著降低。此外，在结合有氧和无氧活动的运动亚组中，睾酮浓度显著增加。持续六周或更长时间的研究表明，睾酮浓度增加更大169。231
2.可控制芳香化酶和/或SHBG的天然产物
2.1.白杨素：
生物类黄酮白杨素（Chrysin）是一种天然的芳香化酶抑制剂170。69健美运动员使用白杨素作为睾酮增强补充剂，因为它可以最大限度地减少睾酮向雌激素的转化。尽管白杨素的口服生物利用度较低171，70但与黑胡椒提取物胡椒碱联合给药可显著提高其生物利用度，从而增强其作为芳香化酶抑制剂的作用172。71白杨素也是蜂胶黄酮化合物的活性成分之一。
2.2.木犀草素：
木犀草素（Luteolin）是一种黄酮类化合物，存在于各种水果和蔬菜中，如芹菜、欧芹、卷心菜和苹果。临床前研究表明，木犀草素在体外和体内均可降低芳香化酶的活性和表达，芳香化酶是负责将睾酮转化为雌激素的主要酶173,174。109，110在大鼠睾丸间质细胞（负责在睾丸中产生雄激素的细胞）中，木犀草素上调了类固醇生成急性调节蛋白（StAR）的表达，它控制胆固醇向线粒体的运输，并增强胆固醇向睾酮前体孕烯醇的转化175。111木犀草素还有效地增加了小鼠睾丸间质细胞中孕酮（睾酮的前体）的cAMP依赖性积累176。112这些作用的协同工作，有助于维持健康的睾酮水平。
2.3.槲皮素：
一项研究表明，红酒会抑制芳香化酶，从而抑制睾酮向雌激素的转化。这项研究将这种作用归因于槲皮素等及其他化合物177。72在暴露于双酚A（一种常见的环境毒素，会导致睾丸功能障碍）的大鼠中，槲皮素治疗会增加睾酮，降低雌激素水平178。170其他动物模型也表明槲皮素对暴露于环境毒素的睾丸损伤具有保护作用179,180。171，172
2.4.荨麻（根）：
荨麻根提取物中含有的木脂素可能有助于防止SHBG与睾酮的结合。这可能确保游离睾酮可用于促进男性活力和年轻的性功能181,182。73，74荨麻根提取物被广泛使用，可与锯棕榈18375联合使用，也可单独使用18476缓解前列腺增生症状。
2.5.鱼油：
一项研究调查了必需脂肪酸EPA和DHA对43至88岁男性SHBG水平的影响185。77在控制了其他变量后，研究人员得出结论，EPA和DHA都降低了中老年男性的SHBG水平。
2.6.蛋白质：
虽然充足的蛋白质摄入对保持肌肉质量至关重要，但对保持睾酮水平也很重要。一项研究调查了饮食与SHBG之间的关系，发现40-70岁男性饮食中蛋白质含量低可能导致SHBG水平升高，从而降低睾酮的生物活性186。78
3.支持性功能的天然产品
3.1.巴西榥榥木：
巴西榥榥木（Muira puama）生长在巴西亚马逊地区。它是土著传统的壮阳药，也是治疗阳痿的有效方法。巴黎性学研究所(Institute of Sexology)著名医学性学家Jacques Waynberg对此进行了研究。在他的一项研究中，性欲丧失的男性在两周内每天服用1.5g的巴西榥榥木。62%的受试者认为这种治疗具有动态效果，52%的勃起功能障碍患者认为这种治疗有益187。79在另一项研究中，对100名18岁或以上阳痿和/或性欲丧失的男性进行了巴西榥榥木治疗。
据报道，66%的男性性交频率显著增加。在46名抱怨性欲丧失的男性中，70%的人报告说治疗后性欲增强。55%的男性在性交过程中勃起的稳定性得到恢复，66%的男性报告疲劳减轻。其他报道的有益效果包括改善睡眠和晨勃。
3.2.玛卡：
几个世纪以来，南美安第斯地区的土著人一直在使用马卡。它是一种著名的春药和生育增强剂。秘鲁研究人员对一小群21-56岁的男性进行了一项随机、安慰剂对照、双盲研究。结果显示，与安慰剂相比，玛卡改善了男性性欲的主观报告。受试者在三个月内服用1500mg或3000mg马卡或安慰剂。八周后，食用玛卡的受试者的性欲有所改善188。80
3.3.L肉碱：
L肉碱是一种氨基酸衍生物，在雄激素缺乏引起性功能障碍和抑郁症的老年男性中，它可能比睾酮更活跃。在一项临床研究中，睾酮和肉碱都能改善性欲、性满足感和夜间阴茎肿胀，但在改善勃起功能、夜间阴茎肿胀、性高潮和总体性健康方面，肉碱比睾酮更有效。L肉碱在治疗抑郁症方面也比睾酮更有效。然而，肉碱并没有显示出增加游离睾酮或总睾酮水平的作用，这表明不同的机制在起作用189。81
有关更多改善男性性功能的天然物质，可参阅本网专文：勃起功能障碍 >>
4.支持前列腺健康的天然产品
4.1.吲哚3甲醇（I3C）:
I3C可防止免受危险的雌激素代谢产物和随后的前列腺癌。通过西兰花、芽甘蓝和卷心菜等蔬菜或通过补充剂摄入足够的I3C，可能对衰老男性非常有帮助，既能控制不理想的雌激素代谢产物，如16-α-羟基雌酮，又能降低患前列腺癌的风险。研究表明，I3C增加了2-羟基雌酮与16-α-羟基雌酮的比例。对于男性来说，这可能会降低前列腺癌的风险190,191。82，83
在一项研究中，研究人员检查了前列腺癌风险与雌激素代谢的关系，作者说，“这项病例对照研究的结果表明，支持2-羟基化而不是16-α-羟基化的雌激素代谢途径可能会降低临床上明显的前列腺癌症的风险。”192 84临床前研究表明，I3C可能有助于预防致癌变化的多种机制193。173
4.2.非洲臀果木：
非洲臀果木树皮提取物自1960年以来一直在欧洲用于治疗前列腺增生（BPH），目前是法国最常用的治疗这种疾病的药物194。85关于臀果木抗BPH作用的一种理论涉及睾酮向二氢睾酮（DHT）的转化减少，DHT是一种强效的睾酮代谢产物，可通过5- α还原酶加剧BPH195。86最近的一项研究表明，N-丁基苯磺酰胺（NBBS）是从非洲臀果木中分离出来的一种特异性雄激素受体（AR）拮抗剂。NBBS抑制AR和孕酮受体（PR）介导的反激活，以及内源性PSA表达和人前列腺癌细胞的生长196。87
4.3.锯棕榈：
在欧洲，锯棕榈已被广泛用作减轻BPH症状的药物。锯棕榈具有多种作用机制：抑制5-α还原酶；抑制DHT与雄激素受体的结合；减少前列腺生长的炎症成分（通过抑制COX-2和5-LOX酶）；诱导细胞凋亡和抑制前列腺细胞增殖197-200。88-91其与前列腺肥大相关的临床益处包括减少夜间尿急201，92减少膀胱中的残余尿量202，93减少排尿症状引起的不适203。94
有关更多改善前列腺健康的天然产品，可参阅本网专文：前列腺增生 >>
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